Cleo Madison iniziò la sua carriera con una compagnia teatrale a Santa Barbara, California, nel 1910. Rimase con la compagnia per diversi anni, e la troupe fece il giro del vaudeville e del circuito teatrale. Tornata in California, e stanca del tour, decise di entrare nel mondo del cinema e trovò lavoro alla Universal Pictures. Dopo aver recitato in numerosi cortometraggi di uno e due rulli, la Universal la mise in una serie, The Trey o’ Hearts (1914), che ottenne un grande successo. Le furono assegnati ruoli migliori, e alla fine fu affiancata al regista Otis Turner, e i film che realizzarono insieme furono grandi successi. Iniziò persino a scrivere e dirigere i propri film, tra le prime donne a farlo, e realizzò di tutto, dai western ai film d’azione fino ai melodrammi. Alla fine divenne vittima del proprio successo; era così richiesta, e si impose un programma così intenso, che ebbe un esaurimento nervoso nel 1922, e rimase lontana dallo schermo per più di un anno. Tornò, apparentemente completamente guarita, nel 1924 e girò diversi film. Poi, per ragioni mai spiegate, lasciò semplicemente il settore. Morì a Burbank, California, nel 1964 per un attacco di cuore.
